Introduzione
Il Melanoma e’ una forma mortale di tumore cutaneo che se diagnosticato precocemente presenta un’ottima prognosi: per questo motivo negli ultimi anni vi e’ stato un incremento di metodiche non invasive ed un impulso notevole alla ricerca avanzata.
La metodica maggiormente utilizzata e’ chiamata microscopia cutanea di superficie o dermatoscopia. Altri due nomi meno utilizzati sono “dermoscopia” ed “epiluminescenza”.
La dermatoscopia consiste nell’utilizzo di un mezzo interposto tra aria e cute, generalmente gel od olio, al fine di rendere traslucido lo strato corneo ed osservare patterns sottocutanei non visibili ad occhio nudo.
Negli ultimi anni vi sono stati numerosi tentativi volti a definire una serie di regole standardizzate per la valutazione soggettiva delle lesioni cutanee. Le pubblicazioni ed i libri riportano numerosi esempi di valutazioni di algoritmi diagnostici soggettivi tramite i quali non e’ stato possibile raggiungere i risultati sperati.
In tutte le pubblicazioni scientifiche, escluse quelle effettuate dai propositori del metodo, risulta una mancanza di standardizzazione e riproducibilità. Addirittura in alcune riviste scientifiche e’ riportato il fallimento del metodo soggettivo proprio nelle lesioni di piccolo diametro dove invece dovrebbe essere rivolta la diagnosi precoce del melanoma.
E’ evidente che la metodica meccanicistica, o a valutazione a score, si adegua invece benissimo laddove esistono macchine digitali di ausilio diagnostico e dove ingegneri biomedici hanno studiato in anni di ricerca scientifica metodi matematici volti a risolvere il problema.
Deve essere chiaro che la valutazione di misurazioni, colori, simmetrie e tessiture o altre componenti delle lesioni cutanee volta alla diagnosi precoce del melanoma deve essere effettuata matematicamente dai sistemi computerizzati.
Il clinico esperto effettua la diagnosi immediatamente e l’applicazione di una serie di regole diagnostiche deve soltanto servire, facendo attenzione a non fare confusione tra svariati metodi differenti, alla propria esperienza. Il computer e’ un ausilio complementare oggigiorno fondamentale nel ruolo di complemento all’esperto. La diagnosi assistita, che e’ parte integrante della nostra ricerca, e’ realmente utile per migliorare l’accuratezza diagnostica.
La ricerca avanzata da parte del gruppo di Siena (Dell’Eva – Burroni – Andreassi) ha permesso nel corso di svariati anni di studio di progettare uno strumento unico al mondo denominato DB-Mips e riconosciuto come ausilio diagnostico innovativo per il dermatologo esperto dalle più importanti pubblicazioni scientifiche al mondo.
La peculiarità del DB-Mips è costituita dalla sua indipendenza dalla soggettività del clinico : lo strumento, infatti, misura automaticamente in “vivo” durante l’osservazione ed aiuta l’esperto nella valutazione numerica fornendo anche la classificazione differenziale delle lesioni osservate.
L’analisi consiste nell’archiviazione ad altissima risoluzione (fino a 6 MegaPixel) di zone corporee od altre patologie cutanee. Nell’analisi delle lesioni pigmentate (analisi dei nei o nevi) , dopo la fase di acquisizione della mappatura globale corporea (veloce ed efficiente) le immagini digitali delle singole lesioni vengono individuate tramite interfaccia visiva. Sono quindi acquisite in tempo reale con telecamere di altissima qualità.
La mappa dei nevi (o mappatura dei nei) e’ così estremamente efficace ed affidabile con una qualità sia globale sia in dettaglio elevatissima. Il sistema (strumento + software) e’ l’unico attualmente presente sulla scena mondiale ad essere stato validato per la diagnosi precoce del melanoma tramite pubblicazioni scientifiche basate su misurazioni matematiche automatiche da esso effettuate in mano ad esperti (vedi bibliografia).
Le misurazioni numeriche immediate consentono reports di stampa veloci ed affidabili. La ricerca quotidiana ha permesso di addestrare un efficientissimo sistema di similitudine che costituisce patrimonio per tutti coloro che adotteranno ed utilizzeranno lo strumento.
Unico nel suo genere per la diagnosi assistita il sistema e’ in grado di visualizzare immediatamente lesioni istologicamente diagnosticate simili a quella in esame, facilitando così la diagnosi all’esperto. E’ il sistema digitale numerico con maggiori validazioni scientifiche effettuate dai più prestigiosi istituti di ricerca. Queste pagine si occupano della descrizione scientifica e del percorso di una ricerca avanzata nella diagnosi precoce del melanoma.
Dopo la collaborazione iniziale con la Clinica Dermatologica dell’Università di Siena il progetto e la sperimentazione degli strumenti si e’ estesa, nel corso degli anni, a numerosi centri Universitari e di ricerca.
Il Sistema digitale di indagine, dopo quindici anni di sviluppo, e’ diventato finalmente industriale ed offre diverse tipologie dal modello integrato dalle possibilità diagnostiche enormi fino a quello portatile piccolo, veloce ed estremamente affidabile.
Lo strumento attuale permette di fornire un quadro dettagliato delle lesioni esaminate tramite 50 variabili valutate automaticamente in tempo reale. Questo permette di osservare numericamente un paziente con 40-60 nevi in meno di due minuti.
Il clinico, fin dalla fase di ispezione può controllare in sovraimpressione l’immediata visualizzazione sia delle misurazioni morfo-cromatiche che il risultato di classificazione per similitudine. Il clinico quindi valutera’ con maggiore accuratezza le lesioni sospette acquisendole insieme alla mappa globale. La diagnosi assistita permettera’ di stampare report descrittivi automatici per il paziente e di fornire valutazioni di rischio sulla base di una selezione effettuata su oltre 150mila lesioni standardizzate precedentemente archiviate.
Quando parliamo di diagnosi assistita ci riferiamo all’utilizzo di questi strumenti nelle mani dell’esperto: la diagnosi spetta al clinico che, valutando i suggerimenti automatici del computer, può migliorare la propria accuratezza diagnostica. Per questo motivo preferiamo parlare di ausilio numerico alla diagnosi. Il numero di campioni e la valutazione multicentrica del “tesaurus” di conoscenza rappresentano comunque aspetti fondamentali nella diagnostica biomedica.
Marco Burroni e’ un Ingegnere Elettronico Biomedico dal 1982 impegnato nella diagnostica digitale. Dal 1987 ad oggi ha collaborato insieme a Giordana Dell’Eva con i piu’ importanti istituti mondiali di ricerca scientifica. Si occupa di elaborazione delle immagini, riconoscimento di patterns ed intelligenza artificiale in medicina.Il Sistema DB-Mips da lui progettato e scritto in linguaggio C++ e’ un esempio dell’innovazione tecnologica in medicina. Attualmente Marco Burroni detiene la cattedra di “Informatica applicata alla diagnosi per immagini in dermatologia” all’Universita’ di Siena presso l’Istituto di Scienze Dermatologiche diretto dal Prof. Lucio Andreassi. A lui si deve un enorme contributo fornito in questa ricerca. Contributo che ha portato questa metodologia ad ottenere pubblicazioni sulle maggiori riviste internazionali spesso addirittura nelle loro copertine.
Il sistema DB-Mips digitale oggettivo
Il clinico esperto è l’unico responsabile della diagnosi : la strumentazione deve quindi garantire alta affidabilita’ e possibilmente essere validata da pubblicazioni scientifiche su riviste ad alto “Impact Factor”. L’esperto e’ l’unico responsabile della risposta diagnostica e quindi è suo dovere conoscere l’accuratezza e richiedere le opportune verifiche scientifiche degli strumenti utilizzati. Lo schema di utilizzo della tecnologia digitale per la diagnosi del melanoma è abbastanza semplice: lo strumento di indagine è collegato ad un apposito computer dotato di una scheda di acquisizione. La lesione del paziente viene così, tramite appositi programmi, trasformata in una matrice di numeri ed immagazzinata nel disco insieme alle informazioni peculiari. L’analisi digitale odierna richiede sia elevata qualità che misurazioni automatiche. Molti strumenti oggi offrono misurazioni automatiche con con suggerimento diagnostico. Resta da chiedersi se tutto ciò sia utile oppure costituisca una perdita di tempo per l’esperto senza offrire alcun vantaggio.
Certamente i sistemi che misurano le lesioni soltanto dopo averle immagazzinate nel disco rallentano enormemente il processo diagnostico. Basti pensare che esistono addirittura sistemi che basano la loro risposta sulla soggettivita’ del clinico interpretando con antiquati sistemi algoritmici a “score“. Anche i sistemi che basano la loro valutazione automatica su metodi rivelatisi a scarsa accuratezza (minore del 90%) si dimostrano sempre inadeguati allo scopo : sono solo molto coreografici ma purtroppo inutili.
Nel caso in cui si renda necessario analizzare un paziente con 30-40 lesioni pigmentate e’ necessario che lo strumento diagnostico offra la tecnologia adeguata per permettere al clinico di misurare ed ottenere gli eventuali suggerimenti digitali immediatamente. Questo significa che non e’ proponibile oggigiorno uno strumento di misurazione o classificazione che si limiti a misurare le lesioni selezionate soltanto dopo averle memorizzate.
L’analisi deve avvenire in “vivo” ed immediatamente: lo strumento deve visualizzare le misurazioni e l’eventuale diagnosi automatica in sovraimpressione all’immagine live. Quindi il clinico deciderà di avvalersi ulteriormente dello strumento digitale per memorizzare, stampare e confrontare oggettivamente le lesioni.
Altro requisito fondamentale per lo strumento digitale e’ la certificazione di validazione scientifica: cercando il nome dello strumento nelle pubblicazioni scientifiche questo deve essere riportato fedelmente con indicati i risultati in termine di accuratezza diagnostica. Meglio se tutto questo avviene nel corso degli anni e riportato da gruppi differenti di clinici. L’unico Sistema al mondo in grado di effettuare misurazioni automatiche in tempo reale validate scientificamente e tramite gruppi multicentrici e’ il DB-Mips (Burroni-Dell’Eva): la validazione dei risultati e’ stata pubblicata su riviste scientifiche ad elevato Impact Factor nel corso degli anni e riportato da molteplici gruppi di ricerca.
Valutazioni computerizzate del melanoma
Lo sviluppo della tecnologia ha portato alla progettazione di questo sistema per la diagnosi precoce del melanoma che, unico nel suo genere, misura in tempo reale. Lo strumento DB-Mips e’ in grado di valutare, in 1 quindicesimo di secondo, 49 variabili significative standardizzate e confrontare quindi la lesione sotto esame con un “tesaurus” provvisto di diagnosi istologiche.
La nuova tecnologia e’ frutto di oltre 20 anni di ricerca universitaria avanzata che ha visto coinvolti i maggiori esperti a livello mondiale di diagnosi precoce del melanoma. Il sistema, che conta le piu’ numerose citazioni nelle pubblicazioni scientifiche, offre all’esperto la metodica oggettiva piu’ avanzata per la diagnosi precoce ed il controllo nel tempo di lesioni a rischio.
Nelle immagini seguenti sono visualizzate diverse versioni del software di Dell’Eva- Burroni denominato DDA – Mips e successivamente DDM-Mips e DB-Mips. La metodica utilizzata e’ la microscopia cutanea di superficie o dermatoscopia digitale (epiluminescenza o dermoscopia).
Le lesioni, qui ridotte in dimensioni per facilitare la velocita’ di lettura in Internet, vengono acquisite ad alta risoluzione ed analizzate in tempo reale. In 20 anni di ricerca il sistema DB-Mips e’ stato validato dalle piu’ prestigiose riviste internazionali in pubblicazioni scientifiche inerenti la diagnosi precoce del melanoma tramite dermatoscopia digitale.
Questo e’ il risultato della ricerca avanzata e della routine quotidiana. Vista la continua evoluzione dello strumento si consiglia di leggere le ultime pubblicazioni scientifiche assicurandosi che il computer utilizzato sia basato su processore PentiumIII o modelli successivi. Nei modelli precedenti, infatti, limitazioni tecniche impedivano utilizzo adeguato di sistemi integrati di diagnosi. Nei sistemi attuali, invece, dove non esistono più limitazioni utilizziamo 4 classificatori integrati considerando fortemente il più consono sistema di diagnosi per similitudine adatto ad un utilizzo pratico. Le pubblicazioni sull’ultima rete neuronale attuale sono consultabili in bibliografia ed offrono ottime prospettive per la ricerca.
La diagnosi assistita del melanoma – “Qualità e scientificità”
Quando il gruppo di Siena ha iniziato questa ricerca l’obbiettivo principale consisteva nel progettare un sistema numerico in grado di aiutare il dermatologo esperto nella diagnosi precoce del melanoma. All’inizio furono progettati gli strumenti per permettere la valutazione automatica delle lesioni e quindi ottenerne un controllo affidabile nel tempo. Non si pensava certo di poter raggiungere i risultati odierni relativi alla classificazione automatica volti alla diagnosi assistita.
Classificare automaticamente una lesione significa definirla numericamente e quindi cercare dentro un insieme di campioni noti (istologici) quella che si avvicina maggiormente ad essa. In questo modo e’ chiaro che tanto maggiore e’ il numero di casi clinici significativi forniti come base di conoscenza e tanto più elevata e’ la probabilita’ di raggiungere la diagnosi corretta. Il tutto gestito da clinici esperti ma effettuato automaticamente dalla macchina.
Il classificatore “Similarity” è attualmente integrato col sistema insieme ad altri 3 classificatori : rete neuronale, classificatore a regole, funzioni discriminanti. Il clinico può così avvalersi del classificatore integrato che preferisce oppure impostare le funzioni discriminanti che derivano da suoi precedenti studi. I risultati ottenuti dal classificatore integrato testato su 450 melanomi e 1360 altre lesioni (diagnosticate istologicamente e comprendenti anche lesioni non melanocitarie) sono stati valutati con la tecnica del leave-one-out e presentati al Congresso Mondiale del Melanoma della “World Health Organization Melanoma Programme” (Venezia 2001).
La diagnosi assistita del melanoma – “I risultati dipendono dai casi forniti”
Il Sistema DB-Mips e’ basato sulla dermatoscopia (o epiluminescenza) digitale e sulla visione clinica. In questa pagina vengono messo a confronto il sistema DB-Mips con altri Sistemi basati sull’analisi multispettrale proposti da altri autori. Nel 2001 i risultati ottenuti dal classificatore integrato basato su similitudine del DB-Mips testato su 450 melanomi e 1360 altre lesioni (diagnosticate istologicamente e comprendenti anche lesioni non melanocitarie) sono stati valutati in cieco tramite uno studio multicentrico e presentati al Congresso Mondiale Del Melanoma della “World Health Organization Melanoma Programme” (Venezia 2001) riportando una Sensibilità pari al 98% con Specificità del 92%. L’incremento diagnostico ottenuto col DB-Mips rispetto alla diagnosi clinica tradizionale e’ evidente.
Il DB-Mips effettua attualmente il riconoscimento di lesioni a rischio in un quindicesimo di secondo confrontando l’immagine con un campione di 1600 esempi forniti provenienti da uno studio multicentrico. Lo strumento non e’ confrontabile, al momento, con nessun’altro al mondo perche’ e’ l’unico validato che permette l’ausilio numerico in tempo reale (in vivo). Il DB-Mips permette di analizzare fino a 20 nevi al minuto offrendo l’opportunita’ al clinico di valutare tutte le lesioni del paziente e non solo quelle da lui stesso pre-selezionate. Di seguito viene riportato il nome di una tabella riassuntiva con i risultati che potrete riscontrare nelle pubblicazioni elencate.
Accuratezza diagnostica in Diagnosi Automatica del DB-Mips / Dell’Eva – Burroni
La tecnologia DB-Mips e’ basata sia sulla visione clinica che sulla visione dermatoscopica o in epiluminescenza. Esistono tuttavia anche se poco diffuse altre metodiche impiegate prevalentemente al di fuori del mondo dermatologico (e se ne capisce facilmente il motivo) basate su sistemi multispettrali, ecografia o analisi termografica. Le metodiche impieganti analisi ecografica e termografica sono state ormai abbandonate da anni perché irrilevanti per la diagnosi precoce.
Recentemente sono state fatte alcune esperienze, anche se negative, con l’analisi multispettrale rivelando con tale metodica, purtroppo, una scarsissima accuratezza diagnostica. Il pessimo risultato ottenuto con la tecnica multispettrale (fino a maggio 2003) ha portato gli autori a riconoscere l’epiluminescenza (o dermatoscopia) come l’unica metodica veramente efficace nella prevenzione. Nella tabella seguente è riportata la pubblicazione, in modo che ciascuno possa controllare sul MedLine (keyword: “burroni m“), e la bassa accuratezza diagnostica. Gli abstracts sono facilmente rilevabili sul MedLine con la ricerca preimpostata con gli autori di questi lavori scientifici sul multispettrale.
Purtroppo in tutte le pubblicazioni sul multispettrale non viene mai fatto accenno ad uno studio multicentrico o ad un’analisi di screening indipendente dai clinici che selezionano le immagini. Si ricorda che una sensibilità dell’80% significa il non riconoscimento del 20% dei melanomi e questo, chiaramente e’ un dato inaccettabile. E’ chiaro di come la maggioranza degli studi si stia indirizzando verso la dermatoscopia o l’epiluminescenza digitale le quali offrono prospettive nettamente migliori del multispettrale.
Bibliografia
J Eur Acad Dermatol Venereol. 2003 Jan;17: The ‘common mole’ from the point of view of digital dermoscopy analysis: subjective vs. objective evaluation of easy pigmented skin lesions.
Burroni M, Rubegni P, Dell’Eva G, Santini S, Perotti R, Biagioli M, Taddeucci P, Andreassi L. (Department of Dermatology, University of Siena, Siena, Italy).
Background: The term ‘common mole’, often used to describe a subset of benign pigmented skin lesions, is traditionally defined on the basis of morpho-chromatic features. In recent years, certain research groups have developed equipment and methods, such as digital dermoscopy analysis, that enable objective evaluation of pigmented skin lesions.
Objective: In this study we use a digital dermoscopy analyser trained for the recognition of pigmented skin lesions to compare the subjective definition of ‘common’ and the mathematical concept of ‘close to the mean of measurements’.
Methods: A subset (100) of digital images of flat pigmented lesions, obtained in daily practice, were classified by trained and non-expert clinicians as common moles (60) or clear-cut melanoma (40), and processed with a DB-Mips analyser. The resulting parameters, validated by a classifier, were used to evaluate Hotelling’s T2 multivariate distances from the mean.
Results: ‘Common’ moles could not be clearly defined in terms of closeness to the means of objectively evaluated parameters. Their diagnosis indudes many other evaluations and clusters of variables.
Conclusion: The clinical semantics of the term ‘common’ does not conform to any unambiguous mathematical definition.
Skin Research and Technology Volume 8 Issue 4 Page 276 – November 2002: Digital dermoscopy analysis of atypical pigmented skin lesions: a stepwise logistic discriminant analysis approach.
P. Rubegni, G. Cevenini, M. Burroni, G. Dell’Eva, P. Sbano, A. Cuccia and L. Andreassi
Background: Digital microscopy is a non-invasive diagnostic technique enabling determination of characteristics that cannot be appreciated by direct observation. If correctly applied, this technique can be useful for the diagnosis of pigmented skin lesions.
Purpose: To evaluate the utility of digital microscopy for analysing atypical benign and malignant pigmented skin lesions exploiting digital numerical filtering and automatic measurements.
Methods: Forty-eight parameters were identified as possible discriminating variables, and were grouped in four categories: geometries, colours, textures, and islands of colour. Statistical analysis was used to identify the variables with the highest discriminating power.
Results: The high quality of the digital image made it possible to observe diagnostic signs in pigmented skin lesion images, acquired by the present technique, in great detail. Specially designed filtering enhanced certain diagnostic patterns. Stepwise discriminant analysis selected only 10 variables (the means of these variables were higher in melanomas than in nevi).
Conclusions: The combined use of digital dermoscopy and stepwise logistic discriminant analysis made it possible to single out the best objective variables for distinguishing atypical nevi and early melanoma.